Czym są badania farmakogenetyczne?
Badania farmakogenetyczne pozwalają określić warianty genów występujące u danej osoby, które warunkują to, w jaki sposób lek będzie działał na jej organizm. Jest to jedna z praktyk tzw. medycyny precyzyjnej, czyli podejścia zakładającego, że pacjent powinien otrzymać leczenie dopasowane indywidualnie do jego organizmu. Badania genomu pozwalają określić wiele czynników wpływających na skuteczność i tolerancję leku. Czynniki te można podzielić na 2 główne grupy:
- farmakokinetyczne – wpływające na to, co „organizm robi z lekiem”, czyli jak szybko lek jest metabolizowany, a co za tym idzie, czy jego stężenie w organizmie jest odpowiednio wysokie, żeby mógł być skuteczny oraz odpowiednio niskie, żeby nie zwiększać ryzyka działań niepożądanych.
- farmakodynamiczne – decydujące o tym, co „lek robi w organizmie”, zarówno pod kątem działań związanych z jego skutecznością, jak i działań niepożądanych.
Jakie geny oceniamy w badaniu farmakogenetycznym?
1. Geny wpływające na to, jak organizm metabolizuje leki
- geny izoenzymów cytochromu P450 – wątrobowego układu enzymatycznego odpowiedzialnego za metabolizm większości leków psychotropowych: CYP2D6, CYP2C19, CYP3A4, CYP3A5, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9.
Różne warianty genów tych izoenzymów, decydują o ich aktywności. W przypadku wariantów skutkujących nadmierną aktywnością, leki metabolizowane są zbyt szybko (tzw. fast metabolizers), co prowadzi do obniżenia stężenia i ograniczenia ich skuteczności. Z kolei przy wariantach genów warunkujących niską aktywność tych izoenzymów, leki metabolizowane są wolno (tzw. poor metabolizers), a ich stężenie w organizmie zbyt wysokie, co może przyczyniać się do nasilonych działań niepożądanych.
- geny kodujące enzymy z rodziny transferaz glukuronylowych (ang. UDP-glucuronosyltransferases), które biorą udział w kolejnym etapie metabolizmu leków: UGT1A4, UGT2B15.
Różne warianty tych genów również skutkują różnym tempem i intensywnością metabolizmu leków.
- geny kodujące białka transportujące leki przez błony komórkowe, od których zależy ich dystrybucja w organizmie i dostępność w mózgu: ABCB1, ABCG2, SLCO1B1.
Różne warianty tych genów wpływają na to, ile leku faktycznie dociera do miejsc docelowych w organizmie, w tym do mózgu. Na przykład gen ABCB1 koduje białko, które „wypycha” leki z komórek, m.in. tych tworzących barierę krew-mózg, przez co ograniczają ich przenikanie do ośrodkowego układu nerwowego. Warianty genu ABCB1 skutkujące zwiększoną aktywnością tego białka powodują, że mniejsza ilość leku przenika do mózgu, co przekłada się na niższą skuteczność terapeutyczną.
W przypadku mechanizmów obniżających/podwyższających stężenie leku lub jego dostępność w mózgu, wskazane jest stosowanie odpowiednio wyższych lub niższych dawek (czasem nawet spoza standardowego zakresu). Inną strategią może być wybranie leku, którego metabolizm nie obejmuje tego mechanizmu. Badanie farmakogenetyczne pozwala na określenie indywidualnej aktywności tych enzymów i transporterów, a dzięki temu dobranie odpowiedniej farmakoterapii.
2. Geny wpływające na to, jak leki oddziałują na organizm
Warianty tych genów wpływają m.in. na wrażliwość receptorów, na które działają leki. Modulują więc odpowiedź na leki psychotropowe, zarówno w kontekście efektu terapeutycznego, jak i ryzyka działań niepożądanych.
- SLC6A4 – gen transportera serotoniny
- DRD2 – gen receptora dopaminy D2
- HTR2A, HTR2C – geny receptorów serotoninowych
- COMT – gen enzymu uczestniczącego w metabolizmie dopaminy i noradrenaliny
- ADRA2A – gen receptora adrenergiczny α2A, który reguluje uwalnianie noradrenaliny
- MTHFR – gen enzymu kluczowego dla powstawania aktywnej postaci kwasu foliowego, która jest niezbędna do syntezy neuroprzekaźników
- gen kodujacy BDNF – czynnik neurotroficzny, którego poziom wpływa na neuroplastyczność i odpowiedź na leczenie przeciwdepresyjne.
3. Geny warunkujące ryzyko ciężkich działań niepożądanych, związanych z odpowiedzią immunologiczną organizmu na lek
Geny HLA-A*31:01 i HLA-B*15:02 kodują czynniki należące do tzw. układu zgodności tkankowej (HLA – human leukocyte antigen). Predysponują one do poważnych reakcji immunologicznych na niektóre leki, szczególnie stabilizatory nastroju.
